პროდუქტები

ევცინით მდიდარი განმეორებითი კინაზა 2 (LRRK2) მუტაციები პარკინსონის დაავადების (PD) ყველაზე გავრცელებული ცნობილი მიზეზია.LRRK2 PD-ის კლინიკური ნიშნები არ განსხვავდება იდიოპათიური PD-სგან, ინტრანეირონულ აგრეგატებში α-სინუკლეინის და/ან ტაუს და/ან უბიკიტინის დაგროვებით.ეს ვარაუდობს, რომ LRRK2 არის გასაღები არეულობის ეტიოლოგიის გასაგებად.მიუხედავად იმისა, რომ ფუნქციის დაკარგვა არ არის LRRK2 პაციენტებში PD-ის გამომწვევი მექანიზმი, არ არის ნათელი, როგორ შუამავლობს ეს ცილა ტოქსიკურობას.ამ კვლევაში ჩვენ ვატყობინებთ, რომ LRRK2 გადაჭარბებული გამოხატვა უჯრედებში და in vivo არღვევს უბიკვიტინ-პროტეასომა გზის აქტივობას და ეს იწვევს სხვადასხვა სუბსტრატების დაგროვებას LRRK2 ჭარბი ექსპრესიით.ჩვენ ვაჩვენებთ, რომ ეს არ არის შუამავალი დიდი LRRK2 აგრეგატებით ან უბიკვიტინის აგრეგატებში სეკვესტრით.მნიშვნელოვანია, რომ მსგავსი ანომალიები არ შეინიშნება დაკავშირებული პროტეინის LRRK1-ის გადაჭარბებული გამოხატულებით.ჩვენი მონაცემები ვარაუდობს, რომ LRRK2 აფერხებს პროტეაზომის სუბსტრატის კლირენსს პროტეაზომის კატალიზური აქტივობის ზემოთ, რაც ხელს უწყობს ცილების დაგროვებას და აგრეგატის წარმოქმნას.ამრიგად, ჩვენ ვაძლევთ მოლეკულურ კავშირს LRRK2-ს, PD-ის ყველაზე გავრცელებულ ცნობილ მიზეზსა და ცილის დაგროვების ადრე აღწერილ ფენოტიპს შორის.