პროდუქტები

დაბალი ხარისხის გლიომების 70%-ზე მეტი ატარებს ჰეტეროზიგოტურ R132H მუტაციას იზოციტრატ დეჰიდროგენაზა 1-ის (IDH1) კოდირების გენში.ეს ფერმენტს ანიჭებს ახალ უნარს, გარდაქმნას α-კეტოგლუტარატი 2-ჰიდროქსიგლუტარატად, რაც საბოლოოდ იწვევს სიმსივნის წარმოქმნას.2-ჰიდროქსიგლუტარატის წარმოების ძირითადი წყაროა გლუტამინი, რომელიც კიბოს დროს ასევე წარმოადგენს ტრიკარბოქსილის მჟავას ციკლის (TCA) ანაპლეროზის წყაროს.ანაპლეროზის ალტერნატიული წყაროა პირუვატის ნაკადი პირუვატ კარბოქსილაზას (PC) მეშვეობით, რომელიც ჩვეულებრივი ასტროციტების საერთო გზაა.ამ კვლევის მიზანი იყო იმის დადგენა, ემსახურება თუ არა PC TCA ანაპლეროზის წყაროს IDH1 მუტანტ უჯრედებში, სადაც გლუტამინი გამოიყენება 2-ჰიდროქსიგლუტარატის წარმოებისთვის. გამოკვლეული იყო ადამიანის უკვდავი ნორმალური ასტროციტები, რომლებიც შექმნილია ჰეტეროზიგოტური მუტანტის IDH1 ან ველური ტიპის IDH1-ის გამოხატვის მიზნით.პირუვატის ნაკადი PC და პირუვატდეჰიდროგენაზას (PDH) მეშვეობით განისაზღვრა მაგნიტურ-რეზონანსული სპექტროსკოპიის გამოყენებით [2-13C]გლუკოზის წარმოქმნილი 13C-ლეიბ გლუტამატისა და გლუტამინის მარკირების გამოსაკვლევად.აქტივობის ანალიზები, RT-PCR და western blotting გამოყენებული იყო შესაბამისი ფერმენტების გამოხატვისა და აქტივობის შესამოწმებლად.კიბოს გენომის ატლასის (TCGA) მონაცემები გაანალიზებული იყო ფერმენტების ექსპრესიის შესაფასებლად ადამიანის გლიომის ნიმუშებში. ველური ტიპის უჯრედებთან შედარებით, მუტანტმა IDH1 უჯრედებმა მნიშვნელოვნად გაზარდა ფრაქციული ნაკადი PC-ში.ეს დაკავშირებული იყო კომპიუტერის აქტივობისა და ექსპრესიის მნიშვნელოვან ზრდასთან.პარალელურად, PDH აქტივობა მნიშვნელოვნად შემცირდა, სავარაუდოდ შუამავლობით მნიშვნელოვნად გაზრდილი ინჰიბიტორული PDH ფოსფორილირებით PDH კინაზა 3-ით. უჯრედებში დაკვირვების შესაბამისად, TCGA მონაცემების ანალიზმა აჩვენა PC ექსპრესიის მნიშვნელოვანი ზრდა მუტანტის IDH-გამომსახველ ადამიანის გლიომის ნიმუშებთან შედარებით ტიპის IDH.ჩვენი დასკვნები ვარაუდობს, რომ PC და PDH ცვლილებები შეიძლება იყოს IDH1 მუტაციისადმი უჯრედული ადაპტაციის მნიშვნელოვანი ნაწილი და შეიძლება იყოს პოტენციური თერაპიული სამიზნე.