პროდუქტები

ბეტა-D-2'-დეოქსი-2'-ფტორო-2'-C-მეთილციტიდინი (PSI-6130) არის C ჰეპატიტის ვირუსის (HCV) რნმ-ის სინთეზის ძლიერი სპეციფიკური ინჰიბიტორი Huh-7 რეპლიკონის უჯრედებში.HCV NS5B რნმ პოლიმერაზას დასათრგუნავად, PSI-6130 ფოსფორილირდება 5'-ტრიფოსფატულ ფორმამდე.გამოკვლეული იყო PSI-6130-ის ფოსფორილირება და HCV NS5B-ის ინჰიბირება.PSI-6130-ის ფოსფორილირება რეკომბინანტული ადამიანის 2'-დეოქსიციტიდინკინაზას (dCK) და ურიდინ-ციტიდინ კინაზას 1 (UCK-1) მიერ გაზომილი იყო დაწყვილებული სპექტროფოტომეტრიული რეაქციის გამოყენებით.PSI-6130 ნაჩვენები იყო, როგორც სუბსტრატი გასუფთავებული dCK-სთვის, კმ 81 მიკრომ და კკატი 0.007 s-1, მაგრამ არ იყო სუბსტრატი UCK-1-ისთვის.PSI-6130 მონოფოსფატი (PSI-6130-MP) ეფექტურად იყო ფოსფორილირებული დიფოსფატამდე და შემდგომში ტრიფოსფატამდე ადამიანის რეკომბინანტული UMP-CMP კინაზას და ნუკლეოზიდის დიფოსფატ კინაზას, შესაბამისად.შესწავლილი იყო ველური ტიპის და მუტაციური (S282T) HCV NS5B რნმ პოლიმერაზების ინჰიბირება.წონასწორული მდგომარეობის ინჰიბიციის მუდმივი (Ki) PSI-61 30 ტრიფოსფატისთვის (PSI-6130-TP) ველური ტიპის ფერმენტით იყო 4.3 მიკრომ.მსგავსი შედეგები იქნა მიღებული 2'-C-მეთილადენოზინტრიფოსფატით (Ki=1,5 მიკრომ) და 2'-C-მეთილციტიდინ ტრიფოსფატით (Ki=1,6 მიკრომ).NS5B S282T მუტაციით, რომელიც ცნობილია, რომ ანიჭებს წინააღმდეგობას 2'-C-მეთილადენოზინის მიმართ, დათრგუნული იყო PSI-6130-TP-ით ისეთივე ეფექტურად, როგორც ველური ტიპი.PSI-6130-MP-ის ინკორპორაციამ რნმ-ში, რომელიც კატალიზირებულია გაწმენდილი NS5B რნმ პოლიმერაზას მიერ, გამოიწვია ჯაჭვის შეწყვეტა.